近日，艾伯维（AbbVie）宣布其免疫创新药瑞福®（乌帕替尼缓释片）在我国获批第三个适应症，用于对一种或多种DMARDs疗效不佳或不耐受的活动性银屑病关节炎（PsA）成人患者。
据悉，乌帕替尼缓释片是一款口服选择性JAK1抑制剂，推荐剂量为每天一次，每次15 mg。这是我国首个也是目前唯一获批用于治疗PsA的靶向疗法，标志着我国PsA正式迈入靶向治疗新时代。
值得关注的是，从2022年2月至今，短短2个月时间内，乌帕替尼在华已经连续获批三项适应症，速度之快引发业内的广泛关注。
那么——
为何乌帕替尼在我国会有如此高效的审批速度？
目前我国PsA诊治现状如何？乌帕替尼的到来，对长年“缺医少药”的PsA患者有哪些获益？
作为“迭代更新”的靶向免疫抑制剂，以乌帕替尼为代表的JAK1抑制剂有哪些优势？其背后又有着怎样的临床数据支撑？未来前景如何？
……
针对以上问题，特别专访乌帕替尼国内PsA三期研究的主要研究者、四川大学华西医院风湿免疫科刘毅教授，一一探寻答案。
高效获批背后
患者现实之需是关键
“乌帕替尼在华先后获批RA和PsA两项适应症的背后，是基于全球临床数据的良好反响，同时也是我国饱受疾病折磨患者长年‘缺医少药’的迫切需求；更是我国监管部门对风湿免疫性疾病日趋重视的表现。”谈及乌帕替尼在华高效获批的速度，刘毅教授如此表示。
资料显示，PsA是一种异质性、全身性炎症性疾病，可累及包括关节和皮肤在内等多个身体部位，如外周关节炎、附着点炎、皮损、指(趾)炎、中轴受累、指(趾)甲等。这些由免疫系统引起的炎症可导致患者关节疼痛、肿胀和僵硬，甚至引发不可逆的关节损伤，致使关节变形和残废，严重影响着患者的生活质量。数据统计，大约有30%的银屑病患者患有PsA。
刘毅教授介绍到，长期以来，我国PsA治疗困境主要体现在“诊断率较低”、“缺医少药”两大方面。
诊断率较低——乌帕替尼上市推动PsA规范治疗
“正是由于PsA临床表现多样，临床误诊率较高，再加上疾病发病隐匿，许多医生重视程度不足，所以我国PsA的诊断率并不高，特别是一部分先出现关节症状再出现银屑病的患者几乎都会被漏诊。临床上，PsA虽然是关节病，但常常被当做银屑病的‘共病’来治疗，皮肤科也因此‘代行’了部分风湿科的职能”。
对此，刘毅教授肯定地说到：“乌帕替尼如今作为风湿免疫疾病治疗领域的‘新武器’上市，有助于提升医生对PsA的重视程度，进而推动PsA的规范治疗，改善患者预后。”
同时，他指出未来风湿科不仅要在PsA治疗阶段成为“主战场”，还应该在早期诊断方面发挥更大的作用，这就要求风湿科医生进一步提升对PsA的鉴别诊断意识和能力。
此外，他特别提醒到：“PsA患者的皮损表现往往很隐蔽，比如在会阴部、头皮等部位，稍不注意就很难诊断，所以当临床指标出现类风湿因子阴性、CCP阴性，又像是破坏性的关节炎时，临床医生要尽快意识到可能与PsA有关，这样PsA的诊断率将会大大增高。”
缺医少药——乌帕替尼上市填补PsA靶向治疗空白
在刘毅教授看来，乌帕替尼上市之前，我国PsA临床治疗上长期缺乏创新疗法，患者的治疗需求远未被满足，特别是在以往的一些治疗手段下，有相当多的PsA患者预后不良，甚至出现残疾，还有很多患者的关节被严重破坏，出现“望远镜”手，这些现象长期以来都是医学上的无奈。
据悉，既往PsA的治疗手段主要有以下几类：
1）皮肤科对症用药：主要局部使用于皮肤病变，可缓解皮损，但无法从机制解决疾病的根本问题。
2）风湿免疫科传统疗法：如甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等传统免疫抑制剂，这些药物对外周关节炎、指(趾)炎有一定效果，但对其他关节病变如中轴型无明显效果，且作用强度、疗效不足，容易复发，因此临床应用有局限性。
3）生物制剂：包括肿瘤坏死因子(TNF-α)抑制剂、白细胞介素拮抗剂等，种类较多，是治疗PsA的有效手段之一，有的生物制剂对关节炎疗效好，有的生物制剂对皮肤病变效果好，但同样尚未有一款生物制剂能够全面应对PsA的临床症状。目前生物制剂在临床上偶有使用，但在我国尚未批准这些生物制剂用于PsA的治疗。
作为我国首个获批用于治疗PsA的靶向疗法，乌帕替尼将极大填补该疾病领域的靶向治疗空白。据悉，乌帕替尼的获批是基于一项全球3期临床研究SELECT-PsA 1的数据支持，中国患者也同步参与其中。该研究头对头地比较了乌帕替尼和TNF-α抑制剂阿达木单抗在PsA患者中的疗效、安全性和耐受性。
研究结果表明：
乌帕替尼同样显著改善临床缓解指标。第12周时，15mg乌帕替尼在ACR20应答率（达到美国风湿病学会改善标准，即患者实现20%的疾病缓解）方面与阿达木单抗疗效相当。
随着时间的推移，乌帕替尼的改善持续存在，疗效持久，且同时改善多种临床症状。第24周时，15mg乌帕替尼的ACR20、ACR50和ACR70应答率显著高于阿达木单抗；第56周时，15mg乌帕替尼ACR50、ACR70应答率、疼痛、HAQ-DI、PtGA、SF-36、以及银屑病自我症状评估改善方面都显著优于阿达木单抗。
在该研究中，接受乌帕替尼15 mg治疗的活动性PsA患者的安全性特征与在类风湿关节炎患者中观察到的安全性特征一致。
值得一提的是，业内对于乌帕替尼和TNF-α抑制剂阿达木单抗的头对头比较，一直充满关注。对于二者的区别，刘毅教授讲解到：“作为一类受体酪氨酸激酶，JAK是比TNF-α更‘上游’的靶点，抑制JAK能够同时阻断TNF-α以及其他炎症因子，如白介素17、白介素6等，因此JAK靶点的抑制范围更广泛。”
从中国亚组的临床数据来看，他表示：“乌帕替尼在中国人群的治疗中展现出临床有效性，很欣喜地看到许多饱受银屑病关节炎体征和症状折磨的患者获得了有意义的缓解，再加上药物口服方便，有望成为治疗PsA的关键性药物。”
而对于未来乌帕替尼上市后的药物可及性，他也表示比较关注，在他看来，患者在药物选择上最看重的就是“安全”、“有效”，当临床有了更“安全”、“有效”的创新治疗手段出现后，期望可以通过各方努力，让更多患者可以实现药物可及，有药能医。
PsA适应症只是“冰山一角”
JAK1抑制剂前景广阔
此次乌帕替尼在我国获批PsA新适应症，既是我国PsA治疗领域的开创性突破，也是JAK1抑制剂在风湿免疫疾病领域大展身手的重要印证。
据刘毅教授介绍，目前JAK已被发现JAK1、JAK2、JAK3、TYK2四个家族成员，它们分别参与了人体内多种免疫平衡与生理功能的调节。基于对JAK不同家族成员的抑制活性，JAK抑制剂可分为第一代泛JAK抑制剂和第二代选择性JAK抑制剂。
对于目前业界对JAK抑制剂在“安全性”方面的强烈关注，刘毅教授表示，“尽管目前JAK抑制剂在发展过程中遇到了一些挑战，但近些年来，它已经有了越来越多的临床突破。我认为JAK抑制剂安全性远远大于以往其他治疗风湿免疫疾病的靶向生物制剂。”
他补充道：“在临床实践中，JAK抑制剂的应用也越来越广泛，JAK抑制剂是一种直接抑制，作用很和缓，所以临床上副作用相对较少。乌帕替尼作为第二代选择性JAK1抑制剂，其安全性和有效性在三期临床研究已经得到了证实，目前仍在推进四期的延伸性研究，我毫不怀疑它有很好的安全性。”
关于JAK抑制剂的临床应用前景，他表示：“JAK-STAT通路是已被证明且为数不多的免疫调节通路，对JAK的抑制能够对许多炎症因子起到‘全面覆盖’的效果，因此JAK抑制剂有望在风湿免疫疾病领域得到广泛运用。”
在JAK家族中，JAK1广泛存在于体内各种组织和细胞中，与IL-6、IFN等炎症因子的激活密切相关，是免疫介导疾病的重要靶点，因此JAK1被医学界寄予研发厚望。
作为全新第二代选择性JAK1抑制剂，乌帕替尼除了现有的银屑病关节炎、类风湿性关节炎、特应性皮炎三项适应症，目前在海内外正迅速开展放射学阴性中轴型脊柱关节炎、强直性脊柱炎等多项与风湿免疫疾病相关的三期研究，未来将拥有更为广泛的临床应用。
作为“免疫之王”艾伯维继修美乐®之后再次重拳出击的创新药物，未来乌帕替尼将会有怎样的差异化布局，又将释放出什么样的市场潜力？
