肝以代谢功能为主，并扮演着除去毒素，储存糖原（肝糖），合成分泌蛋白、胆汁酸盐等重要角色。
原发性肝癌是我国第2位肿瘤致死病因
原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因，严重威胁我国人民的生命和健康。原发性肝癌始于肝组织，在东亚地区比较常见，主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管癌（ICC）和混合型肝细胞癌-胆管癌（cHCC-CCA）三种不同病理学类型。
图1：原发性肝癌分类
HCC是最常见的原发性肝癌，占整体肝癌的75%~85%。HCC的风险因素主要包括乙型肝炎，丙型肝炎以及肥胖。由于中国部分地区乙型肝炎患病率高的情况，中国肝癌的新发病例数居高不下。ICC占10%～15%。肝脏分泌胆汁以助于分解脂肪，胆汁由肝脏中的胆管排除，ICC源发于胆管中。cHCC-CCA体内同时存在HCC和ICC，HCC和ICC的危险因素或致癌因子都可能引发cHCC-CCA。
中国是肝癌的高发国家，2020年，中国肝癌新发病人数超过42万，占全球新发病人数约为45%。由于中国大多数肝癌患者被确诊时已处于晚期，高达80%的患者在首次诊断时已属不可切除或发生转移的晚期阶段，中国肝癌的死亡率也相对较高。2020年美国肝癌死亡率约为9.19/105，同期中国肝癌死亡率高达29.20/105，普及肝癌高危人群早筛，增加早期肝细胞癌诊断，对推动我国肝癌发病率和死亡率的下降非常重要。
HCC主要治疗药物
由于肝癌起病隐匿，首次诊断时只有不到30%的肝癌患者适合接受根治性治疗，系统抗肿瘤治疗在中晚期肝癌的治疗过程中发挥重要的作用。系统治疗或称之为全身性治疗，包括分子靶向药物治疗、免疫治疗、化学治疗和中医中药治疗等；另外还包括了针对肝癌基础疾病的治疗，如抗病毒治疗、保肝利胆和支持对症治疗等。
随着研究人员对药物及诊疗方案的不断探索，2022年1月10日，国家卫健委发布《原发性肝癌诊疗指南（2022年版）》，在第“四治疗（五）系统抗肿瘤治疗”章节中推荐多种HCC疗法，包括7种一线抗肿瘤治疗和5种二线抗肿瘤治疗。
表1：原发性肝癌治疗指南（2022年版）
索拉非尼
索拉非尼是最早用于肝癌系统抗肿瘤治疗的分子靶向药物。索拉非尼是一种多靶点、多激酶抑制剂，通过靶向肿瘤细胞及肿瘤血管上的丝氨酸/苏氨酸激酶及受体酪氨酸激酶，抑制肿瘤细胞增殖和血管形成。2007年SHARP研究的成功，奠定了索拉非尼在晚期HCC治疗中十余年的一线治疗地位，但索拉非尼的有效率不高，而且副作用很大，随着近年药物研发不断深入，索拉非尼的地位逐渐被取代。
图2：索拉非尼历年销售数量/片
2017年7月，索拉非尼首次纳入国家医保目录。从PDB全国样本医院药品市场销售数据来看，进入医保后索拉非尼放量明显，2018年的销量较2017年增长了3倍左右，销量定义为最小包装单位的销售数量。2019年医保到期后，索拉非尼续约谈判再次降价进医保，由此2020年的效量再创新高，为4373846片；2021年回落，较2020年峰值减少16.6%。
多纳非尼
2021年6月，国产创新靶向药多纳非尼获批上市，用于既往未接受过全身系统性治疗的不可切除肝细胞癌患者，也是目前唯一单药总生存期优效于索拉非尼的小分子靶向药。与索拉非尼相比，多纳非尼能够明显延长晚期肝癌的中位生存时间，死亡风险下降17%；多纳非尼和索拉非尼两组的中位无进展生存期相似，但多纳非尼组具有良好的安全性和耐受性。
多纳非尼研发生产企业为苏州泽璟生物制药有限公司，根据PDB全国样本医院药品市场销售数据，上市半年以来，多纳非尼销售额达46万元。2021年12月，多纳非尼纳入国家药品目录，预计2022年多纳非尼销售额将实现有效增长。
阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗
虽然PD-1/L1单抗单药疗效不明显，但联合用药方案显示出巨大的潜力，给晚期肝癌患者新的希望。2020年10月，国家药品监督管理局批准罗氏阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统治疗的不可切除肝细胞癌患者。
IMbrave150全球多中心Ⅲ期研究结果显示，阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗组的中位生存时间和无进展生存期较索拉非尼组均有明显延长，死亡风险降低34%，疾病进展风险降低35%。对于中国亚群人群，联合治疗组患者也有明显的临床获益，与索拉非尼相比死亡风险降低47%，疾病进展风险降低40%。并且联合治疗延迟了患者报告的中位生活质量恶化时间。
阿替利珠单抗
阿替利珠单抗是全球首款获批上市的PD-L1单抗，它可以有效结合在肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞上表达的PD-L1，阻断其与PD-1和B7.1受体的相互作用。通过抑制PD-L1，阿替利珠单抗可以激活T细胞，让它们进而攻击肿瘤细胞。
2016年5月，阿替利珠单抗被美国FDA批准治疗膀胱癌，此后，该药物在膀胱癌、尿路上皮癌、肝细胞癌和广泛期小细胞肺癌等疾病领域斩获多个适应症，其中一些适应症的治疗方案曾被FDA授予优先审评资格和突破性疗法认定。
2020年2月，阿替利珠单抗在中国首次获批。从PDB全国样本医院药品市场销售数据来看，2021年阿替利珠单抗样本医院销售额为0.34亿元，较2020年同比增长229.62%。截至目前，阿替利珠单抗尚未纳入国家医保目录，1个疗程的治疗费用为131200元。
贝伐珠单抗
贝伐珠单抗是血管靶向药物，通过人血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合，阻断血管生成的信号传导途径，抑制肿瘤细胞生长。作为抗肿瘤血管生成的重要药物之一，贝伐珠单抗被应用于多种恶性肿瘤的治疗。2004年贝伐珠单抗获得FDA的批准，是世界上第一个用于抑制肿瘤血管生成的人源单克隆抗体。
2019年12月，国家药品监督管理局批准齐鲁制药研制的贝伐珠单抗注射液（商品名：安可达）上市注册申请。该药是国内获批的首个贝伐珠单抗生物类似药。截至2021年12月，国内已有7个贝伐珠单抗生物类似药获批上市，竞争较为激烈。
图3：贝伐珠单抗历年销售数量/支
2017年底，随着专利保护期将至、国内生物类似药即将上市，贝伐珠单抗原研通过医保谈判大幅降价并进入国家医保目录。根据PDB全国样本医院药品市场销售数据，2018年贝伐珠单抗注射液销量为505265支，较2017年同比增长204.6%，降价进入医保后实现了有效放量。
图4：贝伐珠单抗各企业历年销售数量占比（%）
2019年12月，齐鲁制药的贝伐珠单抗注射液以1266元/支正式进行挂网销售，较贝伐珠单抗原研最新中标价降幅约35%。凭借价格优势和强大的营销能力，2020年齐鲁制药一举抢占34%的院内市场份额，2021年进一步扩大至60%。相比之下，贝伐珠单抗原研市场份额由2019年的100%下降至2021年的31%，占比不到1/3。
小结
目前国内肝癌治疗药物仍以血管生成抑制剂为主，以PD-1/L1为代表的免疫治疗开始被用于肝癌的治疗。随着更多新靶点被发现，在未来，小分子靶向药物与免疫疗法的联合用药或成为肝癌治疗的发展趋势。
世界卫生日，上海疫情仍处于上升期，虽肯定有回落的那一天，只是期盼能来的早一点。春暖花会开，愿故人无恙，愿国泰民安。祝各位爱生活，爱健康。
